新藥研發


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進行中的開發項目以老年人疾病、改善生活品質等之治療劑為主,與一系列專利配方之改良長效劑型等。 並以結合政府資源及運用產業聯盟,切入新藥研發。

 

主要研發產品如下:

化療引起的噁心、嘔吐,常令癌癥患者心生恐懼,有些患者甚至嘔吐到連水都喝不下,不想再接受治療。中華民國癌癥希望協會曾針對癌癥病患進行一項調查顯示,不論化療前後,癌癥患者最擔心的就是噁心、嘔吐。化療引起的噁心、嘔吐,除可分為急性和延遲性兩階段外,約有一成到四成化療患者,還會出現預期性嘔吐,意即在化療前廿四小時,就開始出現嘔吐、失眠等癥狀。


傳統搭配化療使用之止吐藥物種類不少,但仍以5-HT3受體拮抗劑為主。一般而言,5-HT3受體拮抗劑在中或高致吐性化療上之止吐效果並不差,唯受限於藥效過短(約僅數小時),而須重複施用,遂造成患者用藥之不便。新一代化療止吐藥物則已具藥效延長之特點,然其高價位又阻礙了醫院或患者的使用意願。


緣此,健亞開發以5-HT3受體拮抗劑為主成份之新劑型藥物─化療止吐長效貼片Granpatch。該長效貼片將可容許化療患者以一週兩貼的使用頻度在家自行施用。又因其開發成本相對於其他新成分止吐藥物要來得輕省,該產品未來在化療止吐藥物市場之利基應可預期。Granpatch初步藥物動力學試驗結果顯示受試者藥物血中濃度曲線下面積與已上市對照組藥品相比,達到生體相等性,將評估在美國以505b2新藥之開發策略。

間歇性跛行是指步行一段距離後,患者會因下肢肌肉疼痛而無法繼續行走,但是在休息一會兒後,疼痛即自行消失。但當超過相同可預期的行走距離後,癥狀會再度發生。間歇性跛行發生的主要原因是因為供給肌肉的血液和氧氣不足,而無法滿足周邊肌肉組織新陳代謝需求而導致。跛行發生的時間和部位直接與血管狹窄之程度與位置相關,屬於周邊動脈阻塞疾病的一種。

周邊動脈阻塞疾病是全身性動脈硬化的一種表現,它常與其他動脈粥狀硬化疾病如冠狀動脈疾病與腦血管疾病等有關。形成周邊動脈阻塞疾病的危險因子包括高血壓、高血糖、高血脂、高尿酸血癥、抽煙等。周邊動脈阻塞疾病會導致下肢動脈血流減少,其癥狀會隨病況嚴重程度而有所不同,最常見的是間歇性跛行、腿或足部有麻木感覺、嚴重時連不走路腳也會痛、甚至下肢潰瘍與傷口不易癒合等。周邊動脈疾病是中風、心肌梗塞等心血管疾病發作的重要警訊,患者需盡早接受適當治療,以降低心血管疾病發作之危險。

目前美國FDA核準使用於治療間歇性跛行有兩種藥物:(1)Pentoxifylline是1984年最先核準使用於治療間歇性跛行的藥物;之後,(2)1999年核準Cilostazol使用於治療間歇性跛行。Cilostazol為日本大塚製藥所開發,最早於1988年以商品名Pletaal在日本上市,臺灣則於2000年核準上市。Cilostazol屬於可逆性PDE-3抑制劑,具有抗血小板凝集及血管擴張作用,此外,Cilostazol亦具有改善血脂(提升HDL和降低TG)的作用。


然Cilostazol的主要副作用─頭痛、心悸及腹瀉,常會造成患者停止服藥(近20%)。倘若能開發一長效緩釋且降低最高血中濃度之新劑型,將可滿足臨床上的需求。緣此,健亞是項新藥PMR已在臺灣進行人體藥物動力學試驗與臨床二期療效試驗,結果顯示PMR符合目標藥物血中濃度曲線、療效及安全性,目前正進行臺灣查驗登記用臨床三期樞紐性試驗。

隨著現代人的生活型態改變,全球糖尿病人口遽增,糖尿病對於人類健康之威脅日益嚴重,已名列全球死亡原因的第四位;根據統計資料,預估到2025年將增加到3億人之多。而造成此健康問題主要是由於胰島素抵抗性或是胰島素分泌異常所導致的第二型糖尿病。關於糖尿病的治療,絕大多數的糖尿病患需要依賴口服降低血糖藥物,或是靠注射胰島素來控制血糖。然而上述之治療方式效果有限且耐受性不佳,同時還會伴隨明顯的副作用,因此迫切需要開發新型的治療方法或藥物。


DPP-IV抑制劑為治療第二型糖尿病之新型且有效的分子作用標的,於正常生理狀態下DPP-IV會快速分解代謝控制血糖平衡的分子GLP-1,因此GLP-1在人體血液中半衰期僅一分半鐘,目前GLP-1及其類似物Exenatide用於治療糖尿病時,必須以注射的方式給藥,十分不便,且伴隨的副作用如胃脹噁心不適等,造成病人對該類治療藥次接受度低。因此近年來發展DPP-IV抑制劑,以抑制DPP-IV活性進而增加GLP-1於血液中的濃度,藉以達到控制血糖之效果。


已知DPP-IV抑制劑對於治療糖尿病的優勢包括:
(1) 改善葡萄糖耐受度以及增加活體內胰島素分泌
(2) 敏銳地增加GIP以及GLP-1生物活性的累積程度
(3) 改善β細胞的葡萄糖反應
(4) 改善第二型糖尿病病人對於胰島素的敏感度



此類新藥中,首先開發成功者為美國藥廠Merck所發展之JanuviaTM (sitagliptin),於2006年底獲得美國FDA核準上市,可有效降低醣化血色素(HbA1c),臨床上常見的不良反應非常輕微,在治療上亦較少見體重增加和血糖過低的情況。根據報導,此藥物包含單複方產品,於2010年的銷售額高達33億美元。


由國衛院與健亞生技等產業聯盟團隊共同執行行政院科發基金之「促成生技成功投資案例」,已完成新穎抗糖尿病候選藥物DPP4抑制劑GBL121之臨床前試驗並成功完成在美國IND下的臨床一期試驗。大陸地區的開發與新藥登記,由合作夥伴石藥集團中奇製藥公司主導,目前正進行臨床一期試驗。

臺灣約有300萬B型肝炎帶原病患,目前並無藥物可清除體內B型肝炎表面抗體,治療率不到5%。 利甘平膜衣錠(Livepro F.C. Tablets)為健亞已上市Entecavir(簡稱ETV)配方,用於治療有B型肝炎病毒複製跡象的成人慢性B型肝炎患者;TCM 800B為泰宗的冬蟲夏草菌絲體,其應用於肝硬化與非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)之治療已獲美國專利。本計畫將研究健亞ETV與泰宗TCM800B合併療法對B肝病毒表面抗原能陰轉的療效,提高治療率,且進一步降低或阻斷肝硬化。

計畫特色:
- 強力抑制肝臟中B型肝炎病毒的複製,減少肝臟細胞發炎。
- 強效降低病毒數量,副作用少,安全性佳。B肝控制率可達90%以上 。
- 低抗藥性,連續使用達5年,產生抗藥性的機率約1.2%。


該合併療法目前正於臺灣進行臨床二期臨床試驗。


全身性紅斑狼瘡是一種自體免疫疾病,它可以侵犯身體的任何一個器官,而腎臟是其中最常受影響的器官之一;嚴重的狼瘡性腎炎如果不給予適當治療會進展到末期腎病,甚至死亡。

華人患者在初次診斷罹患紅斑性狼瘡後五年,併發腎臟疾病的盛行率為49%,其臨床表現包括蛋白尿、血尿、血清肌肝酸值上升、高血壓和尿毒癥等;狼瘡性腎炎的華人患者,其五年與十年的腎臟存活率為74-84%,約有10%到15%的腎炎會進展至末期腎病。狼瘡性腎炎的早期發現且即時有效治療,有助於達到較高的疾病緩解率。


高劑量類固醇加上免疫抑制劑或細胞毒殺藥物(cytotoxic agent)是現今治療該疾病的主流。近年來,原用於抗排斥的免疫抑制劑Mycophenolate mofetil(簡稱MMF),用於增生性狼瘡腎炎的誘導治療或維持治療都有很好的效果。2012年美國風濕病學會治療指引建議狼瘡性腎炎之維持性治療:(1)MMF每天1~2g或(2)Azathioprine(簡稱AZA)每天每公斤體重2mg,並視情況搭配低劑量類固醇。臨床使用上,MMF漸躍居為狼瘡性腎炎維持性治療之第一線標準用藥,乃基於其療效優於AZA,包括延後治療失敗發生時間以及出現較少嚴重不良事件等。一項以臺灣患者的研究顯示,MMF低劑量(每天0.5-1公克)與糖化皮脂類固醇(glucocorticoids)併用為一安全且具成本效益的狼瘡性腎炎療法。


MMF用於狼瘡性腎炎的治療費用,在部分亞洲國家,包括韓國、馬來西亞以及中國大陸等,已有全民醫療保險給付,但在臺灣尚未納入給付項目。


依據中華民國風濕病醫學會之陳情與衛生福利部食品藥物管理署之建議下,我們相信為本公司已上市MMF配方喜妥善膠囊(Mycocep capsules)爭取此新適應癥之核準,以滿足臺灣SLE患者的醫療需求並減輕其經濟負擔,是我們的任務,供查驗登記用之臨床試驗正積極進行中。

健亞於民國84年增資前之創業期間為一新藥研發中心,主要工作為協助母公司,美國健亞科技公司(Genelabs Technologies, Inc.),找尋抗病毒、抗癌新藥、以及在抗肝癌新藥研究上建立篩選方法。增資後積極投入各項藥品的臨床試驗,另外也進行劑型研發,開發緩釋劑型藥物。

 

研發成果詳列如下:

紅斑性狼瘡(Lupus)是一種自體免疫系統病變所引起的長期終身疾病,目前並無妥善的治療方式。除會影響皮膚、肌肉、關節外,可導致其它器官如心、肺、腎、神經,以及造血器官的慢性發炎。但多數患者,都有高潮與低潮或緩解的交替病程,有的甚至長期完全沒有病狀的緩解,並且不能治癒。GL701的活性成份DHEA (dehydro-epiandrosterone)乃人體自然可產生的雄性荷爾蒙。一般說來,紅斑性狼瘡病人體內的DHEA濃度較正常人為低。

在史丹褔大學進行的研究顯示,輕度和中度紅斑性狼瘡病人服用DHEA後,可安全和有效地控制疾病。健亞與美國Genelabs(GLT)同步,在臺灣四大醫院免疫風溼科,同時進行第三期臨床試驗。健亞在臺灣完成的臨床試驗數據,與GLT 在美國的臨床數據合併,在2000/9完成向美國食品藥物管理局(FDA)申請新藥核準的送件程序。雖然2001/6收到未核準信函(non-approvable letter),但之後積極與FDA溝通以謀解決之道,並依照FDA建議,於2002/2完成補充臨床及分析資料呈送。這些資料顯示GL701施用於全身性紅斑狼瘡之女性病患,於併用低劑量的類皮質糖(glucocorticoids)的情況下,可改善骨質密度之流失。

GLT於2002/8/28接獲FDA核發新藥申請可批準函(Approvable letter)。健亞繼續與GLT同步於臺灣六大醫學中心展開有關骨質密度的臨床試驗,雖然結果仍未能達到療效上的明顯統計意義,但延長治療至18個月時,可達到維持骨質密度的主要療效。2007/4 Genelabs與FDA就未來NDA核準所進行的SPA (Special Protocol Assessment)達成協議,Genelabs可藉此設計新的臨床試驗以完成新藥開發。 GL701是有史以來第一次由國人執行的世界性新藥開發工作,除了代表國內生技製藥的里程碑外,健亞亦是臺灣第一家與GLT共同向美國FDA與臺灣衛生署提出NDA者。在超過八年的研發過程中,藉由Genelabs的協助下,早在1996年,國內藥廠才剛開始從事單一中心供查驗登記之臨床試驗時,健亞就已開始進行大規模的多中心新藥Phase III臨床試驗,並藉此建立了完整的臨床試驗團隊。對提昇國內臨床試驗水準,貢獻卓著。開發GL701的過程中,在臺灣,研發新藥從遙不可及的夢想,逐漸成為可計算風險的計劃,健亞參與本計劃的研發工作,深覺與有榮焉。

開發過程

里程碑

1992~1993 Genelabs與Stanford大學合作,完成Phase I/II臨床試驗

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1994~1995 Genelabs在美國進行192 SLE病人Phase III臨床試驗

1995/11 Genelabs技轉成為增資後GBL三大新藥計畫之一

1997/3~1999/7在三總、長庚、北榮、中榮進行120 SLE (全身性紅斑狼瘡)病人Phase III臨床試驗

1997/3 “GL701對全身性紅斑狼瘡患者的第三期臨床試驗” 獲科學園區創新計畫核準,補助款250萬元,執行期間1997/1~1999/12.

2000/5~2000/9 Genelabs合併381人及健亞120人Phase III臨床試驗結果,送交美國食品藥物管理局(FDA)審查。

2001/6接獲FDA未核準信函(non-approvable letter)

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2002/3獲頒衛生署90年度藥物科技研究發展獎藥品類銅牌獎 “抗紅斑性狼瘡新藥思樂依”

2002/2 Genelabs完成骨質密度臨床分析補件

2002/8接獲FDA新藥申請可批準函(approvable letter)

2003/1~2004/8 Genelabs在美國進行150位SLE病人骨質密度變化之Phase III臨床試驗(療程6個月)

2004/10 Genelabs宣佈初步臨床試驗結果,未達到主要療效。

2003/9~2005/2在北榮、臺大、馬偕、長庚、中榮、彰基進行80位SLE病人骨質密度變化之Phase III臨床試驗(療程9個月)

2005/4 Genelabs宣佈健亞執行的80位SLE病人骨質密度變化之Phase III臨床試驗,未達療效上明顯的統計意義。

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2005/8 Genelabs宣佈前次臨床試驗,延續治療期至18個月,可達到維持骨質密度的主要療效。

2007/4 Genelabs與FDA就其未來NDA所需進行SLE Phase III之SPA (Special Protocol Assessment)達成協議。

2008/11 GSK購併Genelabs, 本計劃隨之終止。

GL331為Genelabs, University of North Carolina及美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute)共同開發的新抗癌藥物。GL331的化學結構雖與現今使用最多的抗癌藥物之一的Etoposide類似,但在試管試驗中顯示它能克服抗藥性(Multiple Drug Resistance)。抗藥性為造成癌癥治療與控制上一個嚴重的問題。Genelabs於1993/4在德州休斯頓的M.D. Anderson Cancer Center進行臨床第I期人體試驗。第I期臨床實驗本在尋找GL331的最大安全劑量,可是在部份病人中已發現療效。

健亞除在合成GL331的衍生物上有所貢獻外,與國家衛生研究院合作,在榮總已完成對胃癌病患作第I/II期臨床試驗,結果發現安全性良好。GL331是首度由國人在臺灣執行的第I/II期臨床試驗,對提升臺灣臨床試驗水準具有很大的貢獻。因為已失去市場時效性,GL331新藥開發計劃於1999年中止。

紫杉醇(paclitaxel)主治乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)。健亞在工業局主導性新產品計畫的補助下於民國1998/6/30完成原料藥開發。可將紫杉醇的純度由10%提高至>98.5%。同時健亞開發的紫杉醇針劑新配方─欣沛方(Genetaxyl),與原市售品紫杉醇學名藥,最大差異在於大幅度降低 Cremophor和乙醇的用量,增加紫杉醇的穩定性和溶解,並進而降低Cremophor造成的毒 性,減少病人使用紫杉醇針劑產品的副作用。此新處方已由經濟部智慧財產局核準專利。

GenetaxylTM (欣沛方)所進行的各項研究開發,如下: (1) 原料藥的開發 (2) 藥物動力學試驗 (3) 乳癌臨床試驗 (4) 鼻咽癌及非小細胞肺癌臨床試驗 (5) 食道癌臨床試驗 (6) 口服Genetaxyl臨床試驗

其中在臺北榮總與馬偕執行的Phase II乳癌臨床試驗(29人),臨床結果已當作申請藥證的送件資料,並於92/1/21獲衛生署核準藥證。

開發過程

里程碑

1993~1995 Genelabs開發新組成劑型

1995/11 Genelabs技轉成為增資後GBL三大新藥計畫之一

1996~1997分別在生技中心與美國SRI進行動物毒性試驗,證實Genetaxyl安全性優於Taxol.

1996/12 “紫杉醇原料藥之開發” 獲工業局主導性計畫核準,補助款370萬元,執行期間1996/7~1999/12.

1998/6~2000/1在北榮和長庚進行Phase I臨床試驗

1998/6 “紫杉醇針劑─健泰速開發計畫” 獲工業局主導性計畫核準,補助款1141萬元,執行期間1998/10~2003/9.

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1999/6衛生署核準紫杉醇”健亞” 原料藥藥證

1999在明生進行藥物動力學試驗

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2000/9~2002/5在北榮和馬偕進行供查驗登記之29人乳癌Phase II臨床試驗

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2000/12~2002/7在和信進行10人NPC(鼻咽癌)臨床試驗研究

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2001/6~2003/7在和信進行28人NSCLC(非小細胞肺癌)臨床試驗研究

2002/1 “紫杉烷類組成物” 獲準中華民國專利,專利期間2002/1~2014/3

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2003/1衛生署核準 ”欣沛方注射劑” 藥證

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2003/8獲頒衛生署91年度藥物科技研究發展獎藥品類銀牌獎 “紫杉醇針劑欣沛方”

2003/8~2005/10在長庚進行13人食道癌臨床試驗研究

2003/9 “抗癌藥物Genetaxyl用於復發性食道癌之Phase II之臨床試驗” 獲科學園區創新計畫核準,補助款150萬元,執行期間2003/9~2005/8.

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2003/11健保局核準“欣沛方注射劑” 給付藥價

2003/12~2005/5在北榮和長庚進行21人口服Genetaxyl臨床試驗

2004/3 “口服紫杉醇抗癌藥Genetaxyl先期研究計畫” 獲經濟部SBIR計畫核準,補助款75萬元,執行期間2004/4~2004/9

輕鬆免除大腸鏡前的清腸恐懼

「健亞」與「景安」攜手成功開發新一代清腸劑

隨著工商腳步快速,國人飲食西化,愛吃油炸、燒烤與加工肉品等食物,造成大腸癌患者增加。依據國民健康署公佈之最新統計,2012年臺灣地區癌癥排行榜,大腸癌第7度奪冠;比前一年罹患人數增加14,965人,平均每35分6秒就新增一名大腸癌患者。國健署分析,因著大腸癌案例激增,民眾的警覺心增加,導致健檢意識抬頭,許多人願意接受大腸癌篩檢,當年就增加了33萬名篩檢民眾。

大腸癌的篩檢中,大腸鏡檢查是最確實及可靠的方法,因為「無痛」的普及,許多人不會對受檢過程中侵入性的不適感而害怕,反而是受不了檢查前的清腸過程,心生畏懼。第一代的清腸劑需服用大量藥液(2,000~4,000 c.c.),受檢者往往無法順利完成清腸。第二代清腸劑,藥液服用量大幅度降低(每次僅數十毫升),唯屬鹽類清腸劑,鹹澀之口感也有部分受檢者較難接受。

第三代清腸劑-Bowklean powder(保可淨散劑)以類似505b2新藥模式,由景安委託健亞於2012年7月開始切入劑型研究,進入開發流程,突破專利障礙及困難的製程設計;景安更斥資執行600人之大型臨床療效試驗,以腸道清潔程度為指標,試驗結果證實Bowklean優於對照組(Klean-Prep),能夠徹底清腸,產生較少泡沫,提高檢查之準確性。整個開發時程歷時3年半,於日前取得藥證。

業界知名專業醫藥行銷公司-景安興業邱謝俊董事長表示:Bowklean服用時調製之藥液量較少,並有檸檬香甜味,可免除市面上其他產品需喝大量藥液引起腹漲、噁心、嘔吐之缺點。此外,BowKlean的藥效反應較為溫和,可緩和腹瀉時的腹絞痛,在使用上「親民」許多,對大腸鏡的受檢者來說是一大福音。

Bowklean的開發亦落實健亞一路走來「研發新藥,體貼國人健康」的企業使命。此外,健亞除了是生產製造廠外,亦擁有臺灣以外之市場開發權,健亞將於適當的市場評估後,選擇進一步開發海外市場,進行查驗登記之申請,後勢可期。

?Bowklean powder與其他市售品之比較:

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清腸劑三代

(Bowklean Powder)

清腸劑二代

(F 產品)

清腸劑一代

(K 產品)

服用量

***

(量少 150ml)

**

(量少 300ml)

*

(量大 2,000ml)

口感

***

(檸檬清香易入口)

*

(,需以飲料調製)

*

(口感不佳,具化學味)

腸道氣泡量#

***

(氣泡少)

*

(有大顆氣泡)

*

(有綿細氣泡)

清腸作用

作用溫和

作用急速

作用緩慢需搭配瀉藥

副作用

鮮少副作用

噁心嘔吐 電解質失衡

腹賬、噁心、 嘔吐

註 # :泡泡容易影響腸鏡的觀察。

現階段已完成具生體相等性(BE)劑型開發產品計有:Lisinopril, Doxazosin, Loratadine, Alprazolam, Hydroxychloroquine, Zopiclone, Mephenoxalone, Alprazolam SR, Felodipine SR, Galanthamine, Nateglinide, Desloratadine, Atorvastatin, Clopidogrel, Montelukast, Mycophenolate mofetil, Valsartan, Rosuvastatin, Aripiprazole, Entecavir, Irbesartan 。這些產品大多是在尚無國產藥品出現時開始研發,並居於學名藥市場銷售領先地位。

緩釋劑型的技術已成功的使用在一些治療性藥劑上。健亞自行研發的第一個產品Alprazolam 緩釋劑型(健得靜持續性藥效錠)已完成生體相等性試驗並於2001年上市,成為國資廠研發的第一品牌。而呼吸道疾病治療劑(ASR, 樂咳痰舒長效錠),以及與美國Oregon University合作開發的糖尿病緩釋劑型(GSR, 糖舒平長效錠)也已完成臨床試驗,分別於2005和2006年上市。

GSR開發過程

里程碑

1997/2與美國Oregon州立大學簽約委託開發劑型

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1999/6 Oregon大學技轉健亞

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2000/11~2001/4在長庚進行第一次BA臨床試驗

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2001/1~2002/10在長庚進行40人藥效臨床試驗

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2002/3~2002/8在長庚進行第二次BA臨床試驗

2002/2 “緩釋降血糖藥物GSR之BA臨床試驗” 獲科學園區創新計畫核準,補助款150萬元,執行期間2001/12~2002/11.

2002/12完成BA和藥效臨床試驗報告

2005/2衛生署核準“糖舒平長效錠” 藥證

除GSR, ASR之外,急迫性尿失禁用藥”優合”(PPV)已於2002/7完成臨床試驗資料的送件,並在2003/11取得藥證。2004年初上市。

在七七公告時期(1993/7~2000/12),衛生署已建立了新藥查驗登記須在國內進行臨床試驗的準則,印度的原料藥廠未如今日般快速有效地開發各種原料藥,而醫藥業的全球化尚未全盤展開之際,將在其他少數國家暢銷的藥品,設法合成少量原料藥,並在臺灣執行40人查驗登記用的臨床試驗,以取得藥證上市,成為有利可圖的開發產品型態:區域新藥。

PPV正是一種區域新藥。它在1999年以前只在德、法、英、日、韓上市,是一種溫和有效的尿失禁治療藥。健亞擁有自己的臨床試驗與原料藥開發團隊,因此是國內最適合開發這一類新藥的公司。開發的過程大致順利,短短四年內,完成了原料藥開發、藥物的動物毒性試驗、BA與藥效的臨床試驗、以及藥品查驗登記,同時也申請了政府計劃,充分顯示健亞多才多藝的特性。

PPV開發過程

里程碑

1999進行動物毒性試驗

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2000~2001原料藥製程開發

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2000/11~2002/5在中醫、北醫、長庚進行40人藥效臨床試驗

2000/12 “急迫性尿失禁用藥─優合產品開發計畫” 獲工業局主導性計畫核準,補助款717萬元,執行期間2000/4~2002/9.

2001/11~2002/1在佳生進行BA臨床試驗

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2003/6衛生署核準“鹽酸普比威林” 原料藥藥證

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2003/8衛生署核準“優合膜衣錠” 藥證

LNC是一種新型的降血脂藥物,包含一個Niacin為主成份的緩釋核心(NSR),以及核心表層含有Lovastatin之塗層。緩釋核心(NSR)須控制Niacin的釋放速度,使得與外層難溶之Lovastatin達到藥效的協同,並且須避免較大的藥體崩解而快速溶出大量Niacin。此外,Lovastatin藥量僅有Niacin之4%,如何控制每錠之間塗層藥量之均勻度,具有技術上的挑戰。

LNC與NSR原先是以獨立的產品各自開發。依照七七公告的法規,進行40人臨床藥效試驗以及BA試驗。由於Niacin在國內從未用於降血脂,並因劑量較大具有若干安全上的疑慮,因此藥政單位對於BA試驗的設計與結果,採取較為嚴格的方式審查。於是NSR的審查結果也影響了LNC的查驗登記。經與藥政單位不斷溝通,最後協議進行NSR第二次BA試驗,當作NSR與LNC兩者核準的條件。

LNC與NSR的漫長開發過程,充份顯示健亞對於開發藥物,在技術面與法規面,克服各種困難的堅忍與決心。

LNC開發過程

NSR開發過程

里程碑

2003/9~2005/6在馬偕、北榮、三總、振興進行40人藥效臨床試驗

2003/10~2005/8在長庚、中榮、三總進行40人藥效臨床試驗

2006/6 LNC臨床試驗報告備查

2006/8 NSR臨床試驗報告備查

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2004/3~2004/6第一次BA試驗

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2004/3~2004/7第一次BA試驗

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2007/7 LNC BA報告備查

(等候NSR BA試驗結果)

2009/3~2009/6第二次BA試驗

2010/2 NSR BA報告備查

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2010/10衛生署核準NSR藥證

(優脂持續釋放錠)

2011/5重新查驗登記送件

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2012/5衛生署核準LNC藥證

(理脂膜衣錠)

降尿酸/痛風新藥

AZ於2012年4月以13億美元收購 Ardea Biosciences。主要原因是因爲 lesinurad/RDEA594(URATI inhibitor)臨床Ⅱ期結果不錯。Lesinurad已於12/22/2015獲得美國FDA批準

  • 食研所於2012年成功的篩選出可食用的潛力菌株, 一組對 XO inhibition有活性(動物與酵素實驗),一組對分解尿酸有活性的潛力菌株。經過發酵條件最適化與相關活性物質(Biomarker)探索取得初步成功後 ,目前已正式進入量產商業化階段。

  • 微生物降尿酸(乳酸菌、納豆菌、麴菌、 醋酸菌)專利搜尋發現近5家日本廠商(Meiji, Sanwa Shurui Co., …etc.)也在進行類似研發,明治於2015年3月上市兩種Yogurt , 訴求控制尿酸

  • 臺灣尿酸過高(超過 7mg/dL)的患者超過200萬人。特別是30歲至55歲以上中年男性,罹患高尿酸血癥的比例更達25%。如何開發一 “User Friendly”的產品(不論預防或治療), 有迫切的需求。

  • 健亞正與食研所、泰宗、金穎合作,藉由A+計畫補助,除了希望早日能上市「食品」,嘉惠病患外 ,也規劃以研發「健」字號產品或「化療漾」開發模式的中藥新藥 ,同時已展開對 Biomarker 中的活性物質進行藥物開發,創造「臺灣優先, 世界第一」的新藥潛力商機 。

a) 民國88年獲頒“科學工業園區研究發展投入獎”

b) 榮獲衛生署“九十年度藥物科技研究發展獎”藥品類銅牌獎 (抗紅斑性狼瘡新藥“思樂依”)

c) 榮獲衛生署“九十一年度藥物科技研究發展獎”藥品類銀牌獎 (紫杉醇針劑“欣沛方”)

d) 榮獲衛生署“九十五年度藥物科技研究發展獎”藥品類銅牌獎 (降血糖緩釋藥物“糖舒平長效錠”)

e) 榮獲衛生署“九十五年度藥物科技研究發展獎”藥品類銅牌獎 (急迫性尿失禁藥物“優合” 與原料藥“鹽酸普比威林”)

a) “紫杉烷類組成物”,中華民國專利公告號471972,申請日 1996/03/12,公告日2002/01/11,權止日014/03/11。

b) “MODULATION OF INTERLEUKIN-10 BY DHEA” 美國專利 申請日2003/07/18,2005/01/20公開。

c) “鹽酸普比威林的製備方法”,中華民國專利申請案號092131618, 申請日2003/11/12,2005/05/16公開。

d) “取代之2-苯基塞二唑和2-苯基噁二唑化合物,及其作為黃嘌呤氧 化酵素抑制劑之用途”,中華民國專利申請案號095120598, 申請日2006/06/09。

e) “抗嘔吐貼片”,中華民國專利申請案號098136765,申請日 2009/10/29,2010/10/28公開。

f) “經控制釋放的水凝膠配方”,中華民國專利公告號 I400096,申 請日2007/09/04,公告日2013/07/01,權止日2027/09/03。

曾獲得政府相關計畫輔導或補助

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:科學園區創新技術研究發展計畫

申請計畫名稱:抗肝癌藥劑之發現發展及研究

執行期間: 83年1月~83年12月

計畫主持人:Paul Chow

計畫投入人力: 21人月

研發重點:合成Podophyllotoxins, 2-phenyl-4-quinolones類化合物共33種,其中8種化合物抑制人類肝癌細胞株生長優於已上市抗癌藥VP-16, VM-26, doxorubicin。化合物25和GL2228初步證實具有良好細胞毒性選擇性和抗抗藥性,並可提高植有血癌或大腸癌細胞老鼠的存活天數。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

3,590

1,500

2,090

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:工業局主導性新產品開發計畫

申請計畫名稱:紫杉醇原料藥之開發

執行期間: 85年7月~87年6月

計畫主持人:陳正

計畫投入人力: 96人月

研發重點:開發一項流程,將純度約10%之紫杉醇,經過三步驟純化,提高純度至合乎醫藥品級之>98.5%。此流程適用於公斤級原料藥生產。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

15,068

3,700

7,668

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:科學園區創新技術研究發展計畫

申請計畫名稱:GL701對全身性紅斑性狼瘡患者的第三期臨床試驗

執行期間: 86年1月~89年9月

計畫主持人:劉致顯

計畫投入人力: 47人月

研發重點:完成在三總、長庚、北榮、中榮進行120 SLE (全身性紅斑狼瘡)病人Phase III臨床試驗。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

8,388

3,900

4,488

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:工業局主導性新產品開發計畫

申請計畫名稱:紫杉醇針劑─健速泰產品開發計畫

執行期間: 87年10月~92年9月

計畫主持人:陳正

計畫投入人力: 270人月

研發重點:以改良劑型的紫杉醇針劑Genetaxyl在臺北榮總與馬偕醫院進行Phase II乳癌臨床試驗(29人),另外在和信醫院進行Phase II 頭頸癌與非小細胞肺癌臨床試驗。乳癌的臨床結果已作為申請藥證的送件資料,並於92/1取得藥證。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

47,600

11,420

24,760

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:工業局主導性新產品開發計畫

申請計畫名稱:急迫性尿失禁用藥─優合

執行期間: 89年4月~91年9月

計畫主持人:張啟泰

計畫投入人力: 226人月

研發重點:(1) 改良製程、開發原料藥Propiverine HCl.(2) 在林口長庚醫院進行40人的藥效試驗,臨床試驗的結果已於91/7向衛生署提出報告,並於92/11取得藥證。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

39,480

7,170

25,140

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:科學園區創新技術研究發展計畫

申請計畫名稱:緩釋降血糖藥物GSR之BA臨床試驗

執行期間: 90年12月~91年11月

計畫主持人:陳正

計畫投入人力: 29人月

研發重點:以長效型的GSR與短效型的Glipizide藥物作對照,完成在林口長庚醫院進行的24人生體可用率試驗。試驗目的為評估兩種藥物在非胰島素依賴型糖尿病病患之生體可用率。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

3,570

1,700

1,870

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:科學園區創新技術研究發展計畫

申請計畫名稱:抗癌藥物Genetaxyl用於復發性食道癌之Phase II臨床試驗

執行期間: 92年9月~94年8月

計畫主持人:陳正

計畫投入人力: 50人月

研發重點:以改良劑型的紫杉醇針劑Genetaxyl在林口長庚醫院進行復發性食道癌的Phase II臨床試驗。本計畫以完成前13位病人療效與安全性的初步評估為目標。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

4,757

1,800

2,957

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:技術處鼓勵中小企業開發新技術推動計畫

申請計畫名稱:口服紫杉醇抗癌藥Genetaxyl先期研究計畫

執行期間: 93年4月~93年9月

計畫主持人:朱紫汀

計畫投入人力: 20人月

研發重點:紫杉醇抗癌藥Genetaxyl與環孢靈(cyclosporine A)以口服的方式合併使用,在林口長庚醫院進行21人的臨床試驗。本計畫分析受試者血中藥物濃度,以說明口服Genetaxyl之藥物動力學性質。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

2,608

750

1,858

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:技術處鼓勵中小企業開發新技術推動計畫

申請計畫名稱:痛風新藥開發先期研究計畫

執行期間: 94年7月~95年3月

計畫主持人:陳正

計畫投入人力: 22.5人月

研發重點:以痛風新藥Febuxostat為改良目標,合成一系列分子空間配置類似,核心雜環不同的類似物。期望在有限的合成目標中,找到藥效活性接近Febuxostat的分子。這分子本身,或者包含再進一步結構修飾後,可成為後續動物試驗與人體臨床試驗開發的基礎。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

9,000

3,000

6,000

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:技術處鼓勵中小企業開發新技術推動計畫

申請計畫名稱:痛風新藥開發計劃

執行期間: 96年6月~98年5月

計畫主持人:陳正

計畫投入人力: 25.1人月

研發重點:先期研究階段獲得的先選藥(Lead),經結構修飾後,進行初步的動物試驗,包含藥效、藥物動力學和毒理試驗,以期找出候選藥(Candidate)

計畫總經費

政府補助款

自籌款

15,000

5,000

10,000

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:經濟部業界開發產業技術計畫─快速審查臨床試驗計畫

(Fast Track)

申請計畫名稱:PMR藥物動力學試驗計劃

執行期間: 98年6月~98年11月

計畫主持人:陳金平

計畫投入人力: 3.6人月

研發重點:進行PMR與Pletaal錠劑由男性健康受試者在禁食情況下口服的藥物動力學試驗,包括12人的單劑量試驗與6人的多劑量試驗。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

1,700

714

986

金額單位:千元

政府相關計畫名稱:經濟部業界開發產業技術計畫─快速審查臨床試驗計畫

(Fast Track)

申請計畫名稱:GranPatch藥物動力學試驗計劃

執行期間: 99年5月~99年8月

計畫主持人:陳啟祥

計畫投入人力: 3.6人月

研發重點:進行止吐貼片GranPatch單劑量平行之藥物動力學試驗,包括至少男性與女性各12人,評估Granisetron之吸收速度與吸收程度。

計畫總經費

政府補助款

自籌款

2,600

1,040

1,560